Syndrome de l’X fragile

Le syndrome de l'X fragile est une maladie génétique qui entraîne le plus souvent un déficit intellectuel, des troubles du comportement et des anomalies physiques. Ses manifestations sont très variables d’une personne à l’autre et sont habituellement moins marquées chez les femmes que chez les hommes. Il est la cause la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire.

Qui peut  être atteint ? Combien de personnes sont atteintes de la maladie ?

Le syndrome de l’X fragile est plus souvent diagnostiqué chez les garçons que chez les filles. Sa prévalence (nombre de personnes atteintes dans une population à un moment donné) est estimée à environ 1 garçon sur 5 000 et 1 fille sur 9 000. Mais la prévalence chez les femmes est probablement sous-estimée car, chez elles, l’expression clinique de la mutation complète est extrêmement variable, selon le profil d’inactivation des chromosomes X, pouvant aller de formes asymptomatiques à des formes aussi sévères que chez le garçon.  Le nourrisson X fragile est parfois hypotonique, mais les acquisitions posturales sont pas ou peu décalées. Le jeune enfant présente un retard de langage et une agitation psychomotrice importante, qui amènent souvent les parents à consulter. 90% des garçons et un tiers des filles présentent une déficience intellectuelle, qui peut s'associer à des troubles du comportement et/ou à des signes dysmorphiques. Le syndrome est présent dans toutes les populations.

Quelles en sont les manifestations ?

Les manifestations de la maladie sont souvent assez peu spécifiques et très variables d’une personne à l’autre, en particulier chez les filles. Souvent, la première manifestation de la maladie est un retard dans le développement de l’enfant, décelé parfois au moment de l’acquisition de la marche, mais le plus souvent au moment de l’acquisition du langage. La macrocéphalie est fréquente et peut être associée à une avance staturale. Les troubles de la vision sont fréquents et doivent être dépistés précocement, avant l’âge de quatre ans. Des otites à répétition sont fréquemment observées (dysfonctionnement de la trompe d’Eustache). La pose d’aérateurs transtympaniques avec adénoïdectomie est requise une fois sur deux. Sur le plan orthopédique, les pieds plats valgus existent chez 50% des garçons. Sur le plan cardiaque, un prolapsus de la valve mitrale, est observé chez 20 à 50 % des adultes. Les convulsions fébriles sont plus fréquentes que dans la population générale et une épilepsie peut survenir chez 15 à 25 % des patients. Dans 75% des cas, ces crises s'arrêtent à l'adolescence.

Sur le plan comportemental, au premier contact le garçon X fragile semble particulièrement embarrassé dans les interactions sociales directes et envahi par ses émotions, avec un regard fuyant caractéristique, parfois associé à un retrait social ou au contraire une excitation motrice avec des stéréotypies manuelles et des cris. L’anxiété envahissante resurgit en cas d’événement imprévu ou de contrariété, sous forme d’accès de colère, de mâchouillement des vêtements, de morsures des mains, ou de séances de soliloquie à haute voix. 15% à 30 % des enfants X fragile répondent aux critères des troubles du spectre autistique. Par ailleurs, les personnes X fragiles présentent un trouble des fonctions exécutives qui participe à leurs difficultés dans la planification motrice, le contrôle attentionnel, et l’inhibition, leur distractibilité, leur impulsivité, et leur difficulté à passer d’une activité à l’autre. Les troubles cognitifs chez les filles sont habituellement nettement plus atténués que chez le garçon. Si un tiers des filles présente une déficience intellectuelle, la plupart ont des troubles spécifiques d’apprentissage, un déficit attentionnel, une faible mémoire de travail, des difficultés de planification et de raisonnement visuospatial, retentissant particulièrement en arithmétique et contrastant avec un niveau de langage écrit correct. De plus, des troubles psychopathologiques parfois sévères (anxiété majeure, retrait social, troubles obsessionnels compulsifs, dépression) peuvent perturber fortement la scolarité et l’insertion sociale. 

Les manifestations de la maladie ne permettent pas à elles seules de diagnostiquer le syndrome de l’X fragile, aucune n’étant spécifique de ce syndrome. C'est d'ailleurs pour cette raison que le syndrome est resté si longtemps difficile à diagnostiquer. Le nom du syndrome se réfère à un marqueur cytogénétique découvert par Lubs en 1969, le « site fragile », région située en Xq27.3, où la chromatine ne se condense pas en mitose, donnant l’impression d’une cassure chromosomique. Ce n’est qu’en 1991 que le mécanisme moléculaire du syndrome de l’X fragile a été découvert.

Il s’agit d’une mutation dynamique par amplification de triplet CGG qui survient en deux étapes au cours des générations. En amont de la région promotrice du gène FMR1, existe une région de séquences répétées (triplets CGG) comportant dans la population générale moins de 55 répétitions. Dans les familles affectées par l’X fragile, un grand père ou une grand-mère est porteur d’une prémutation, c’est-à-dire entre 55 et 200 CGG, donnant un caractère instable à cette structure. Cette mutation instable va avoir tendance à s’amplifier lors de son passage de génération en génération quand elle est transmise par une femme. Si elle est portée par un homme, il la transmet sans amplification, à toutes ses filles qui transmettent à leur tour à 50% de leurs enfants une mutation qui peut rester à l’état de prémutation ou être amplifiée en mutation complète (plus de 200 CGG). Le risque d’amplification en mutation complète lors d’une méiose féminine dépend de la taille de la prémutation chez la mère. La mutation complète provoque une méthylation du gène FMR1 qui bloque son expression ; c’est l’absence de synthèse de la protéine FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein), qui est responsable des symptômes du syndrome de l’X fragile.

Le test génétique permettant de diagnostiquer le syndrome consiste à analyser en biologie moléculaire, la séquence répétée (amplification de triplets CGG) située en amont du gène FMR1 ; il est réalisé sur un simple échantillon de sang, prélevé par une prise de sang habituelle (sur EDTA).

Comme le syndrome de l’X fragile est l’une des causes principales de déficience intellectuelle héréditaire, ce test est généralement proposé à tous les enfants qui présentent une déficience intellectuelle, des troubles marqués du langage, de l’apprentissage et/ou du comportement.

Les prémutations peuvent être notamment associées à un risque d'insuffisance ovarienne précoce (IOP) chez les femmes et à un  syndrome neurodégénératif appelé FXTAS (Fragile X Tremor Ataxia Syndrome) comportant une ataxie et un tremblement cérébelleux, des signes parkinsoniens et dysautonomiques, une neuropathie périphérique, puis une démence plus tardive.

Méthode(s) diagnostique(s)

Les caractéristiques physiques pouvant être discrètes ou absentes, le tableau clinique ne permet pas de porter le diagnostic ; celui-ci repose donc sur le dépistage moléculaire de tout patient présentant une déficience intellectuelle ou un trouble du spectre autistique.

Conseil génétique

La transmission est liée à l'X, à  expressivité variable chez les filles. Un conseil génétique doit être proposé aux familles, expliquant le mode de transmission des mutations.

La prise en charge est symptomatique et pluridisciplinaire. Elle comporte classiquement une prise en charge en orthophonie, en ergothérapie (afin de travailler l’intégration sensorielle), des programmes éducatifs personnalisés voire des thérapies comportementales. En fonction des symptômes présentés par le patient, des médicaments tels que les psychostimulants (pour le trouble déficitaire d’attention avec hyperactivité), les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (pour l’anxiété, les troubles obsessionnels compulsifs) ou les antipsychotiques atypiques (pour l’auto ou hétéro-agressivité) peuvent être utiles. Par ailleurs, de nombreux travaux de recherche sont actuellement en cours.

Un programme d'éducation thérapeutique peut être proposé aux patients "Déficiences intellectuelles de causes rares chez l'enfant - ETP Explore tes potentiels".

• https://www.xfra.org/
• http://mosaiques-xfragile.pagesperso-orange.fr/