Stéatopathie métabolique : Comment la recherche translationnelle prédit l’avenir et contribue au développement de nouveaux médicaments

La stéatopathie métabolique ou maladie du foie gras, soit un excès d'accumulation de gouttelettes de graisse (lipides) dans les cellules du foie, est désormais la cause la plus fréquente d’hépatopathie dans le monde. Sa prévalence dans la population générale est estimée entre 18 et 25 %.

Dans la plupart des cas, la maladie (stéatose hépatique simple) est bénigne et non évolutive, annonçant cependant la présence d'un syndrome métabolique et potentiellement un risque cardiovasculaire accru. Dans un tiers des cas, la maladie évolue. On parle alors de stéatohépatite métabolique ou Nash (pour non-alcoholic steatohepatitis en anglais), caractérisée par une inflammation du foie, une souffrance des hépatocytes (ballonisation) et une accumulation progressive de cicatrices (fibrose hépatique) pouvant aller jusqu'à la cirrhose, le carcinome hépatocellulaire et la défaillance hépatique, pour laquelle le seul remède est la transplantation.

De la molécule au patient

À Lyon, Massimo Levrero, professeur des universités praticien hospitalier (PUPH) à l’hôpital de la Croix-Rousse et chercheur au Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CRCL), mène des investigations autour de ces stéatopathies métaboliques. Avec son équipe "épigénétique, microenvironnement et cancer du foie" codirigée par la Dr Mirjam Zeisel, chercheuse à l’Inserm, et constituée de chercheurs, cliniciens, post-doctorants et doctorants de l’université Claude Bernard, il tente de prédire la transition entre la stéatose simple et la stéatohépatite afin d'identifier les patients à risque de progression de leur maladie. « Parmi ces derniers, ceux atteints d’une fibrose significative ou avancée peuvent bénéficier de traitements innovants dans le cadre des essais cliniques », explique-t-il.

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L’objectif est de comprendre l’évolution de la maladie à l’échelle moléculaire et de caractériser l'environnement métabolique et inflammatoire intrahépatique aux différents stades de la maladie. Comment ? En cherchant « les biomarqueurs prédictifs de ces transitions. Ces biomarqueurs peuvent être présents dans le foie et recherchés à l'aide d'une biopsie hépatique ou au niveau sanguin ». Dans ce but, les chercheurs et cliniciens font appel à la transcriptomique (étude d'expression des gènes par analyse de l’ensemble des ARN messagers), la métabolomique (étude des métabolites) et la protéomique (étude des protéines), en caractérisant les patients sur les plans biochimique, génétique, épigénétique et par imagerie médicale.

Du patient aux laboratoires de recherche

Cette recherche translationnelle peut compter sur le service d’hépatologie de l’hôpital de la Croix-Rousse, dirigé par le Pr Fabien Zoulim, l’un des premiers services en France en termes de file-active pour toutes les hépatopathies chroniques, y compris les stéatopathies métaboliques et sur la collaboration étroite avec la Pr Cyrielle Caussy du service d'endocrinologie, diabétologie et nutrition à l’hôpital Lyon Sud. Les études s’appuient également sur l'implication de la Dr Sophie Ayciriex de l’Institut des sciences analytiques, implanté sur le campus de la Doua, et des chercheurs de l'équipe dirigée par la Dr Jennifer Rieusset du laboratoire CarMeN.

Ainsi, entre mars 2019 et avril 2022, ce sont plus de 500 patients qui ont bénéficié de l’expertise pluridisciplinaire des équipes lyonnaises, produisant nombre de précieuses données de santé, offrant aux patients l’accès à de nouveaux traitements dans le cadre d'une vingtaine d'études cliniques sur la Nash.

« Certains de ces nouveaux médicaments parviennent à arrêter, voire même inverser l'évolution de la stéatohépatite et de la fibrose », ajoute l’hépatologue.

À l’avenir, une meilleure connaissance des mécanismes à l’origine de l’évolution de la maladie et une caractérisation des patients permettront d'optimiser la réponse thérapeutique, de guider le développement de thérapies combinées et de personnaliser le choix des nouveaux traitements.